近年來，隨著腫瘤免疫調(diào)控機制的逐漸清晰和基因改造技術的不斷提高，腫瘤免疫治療領域得到了發(fā)展。從非特異性免疫刺激劑到腫瘤疫苗，再到針對免疫檢查點阻斷的單克隆抗體和過繼細胞免疫治療，一項項創(chuàng)新免疫治療技術為人類抵抗腫瘤提供了更多的武器，也讓那些屢戰(zhàn)屢敗的臨床醫(yī)生和科學家們重拾了信心。尤其是近5年，隨著免疫檢查點單抗藥物與CAR-T細胞免疫治療的崛起，免疫治療的概念越來越深入人心，療效也逐漸獲得認可，甚至被醫(yī)學界認為，是腫瘤治療領域前景及zui有可能治愈癌癥的方向。

1、腫瘤免疫療法發(fā)展歷程

其實，免疫療法早就被醫(yī)學界廣泛的普及使用，在腫瘤治療領域，也有著100多年的歷史。早在1893年，Coley意外發(fā)現(xiàn)術后化膿性鏈球菌感染使肉瘤患者腫瘤消退，可以說，揭開了腫瘤免疫療法的序幕；不過，在當時，腫瘤免疫療法并未因此而得到廣泛的關注，直到1991年，Weissman報道了CIK細胞抗腫瘤的療效評估，使人們將目光聚集到了腫瘤免疫療法；到了2010年，F(xiàn)DA批準*DC疫苗上市，腫瘤疫苗開始在腫瘤免疫療法領域*；再之后，CTLA-4抗體Ipilimumab以及PD-1抗體Pembrolizumab、Nivolumab的相繼上市，讓腫瘤免疫療法*成為熱勁十足的研發(fā)熱點！

圖一：腫瘤免疫治療歷史大事件

2、火火火的抗體治療

*，在抗腫瘤免疫過程中，T細胞作為核心執(zhí)行者，首先被T細胞受體介導的抗原識別信號激活，同時眾多的共刺激信號和共抑制信號調(diào)節(jié)T細胞反應，這些抑制信號即為免疫檢查點。“聰明”的腫瘤細胞往往可以通過免疫檢查點抑制T細胞激活，從而逃避免疫殺傷。因此，免疫檢查點的抑制劑如CTLA-4抑制劑以及PD-1抑制劑得到了人們的廣泛關注，且目前已彰顯療效！

所謂CTLA-4，全稱為“細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4”，其抑制性通路可對T細胞的活化具有抑制作用，正常情況下，T細胞的激活依賴于*信號(抗原抗體復合物的形成)和第二信號(B7介導的活化細胞)雙活化，而CTLA-4與B7結合將產(chǎn)生抑制性信號并抑制T細胞活化。

圖二：抗CTLA-4的作用機制示意圖

而PD-1，即“程序性死亡受體-1”，是活化的T細胞表達的另一種關鍵免疫檢查點受體，腫瘤細胞通過對PD-1通路的利用來逃脫免疫系統(tǒng)，從而引起腫瘤特異性T細胞的失能。T細胞表面的PD-1會在外周與腫瘤細胞或基質(zhì)細胞表面表達的PD-1配體PD-L1或PD-L2結合，發(fā)揮抑制作用，從而逃避免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的清除。所以，抑制PD-1與PD-L1的結合，可以增加T細胞的免疫反應，從而提高抗腫瘤活性。

3、過繼細胞免疫治療~風口浪尖的CAR-T

近些年，過繼細胞免疫治療爭議較大，尤其是“魏則西事件”，一度將過繼細胞免疫療法推到了風口浪尖，當然，對該領域了解的“吃瓜群眾”都深知，業(yè)內(nèi)人士對于過繼細胞免疫療法是注入了多少的期待！

所謂過繼細胞免疫治療，是指通過回輸體外培養(yǎng)擴增的有抗腫瘤活性的免疫細胞，直接殺傷腫瘤或激發(fā)機體抗腫瘤免疫反應的腫瘤治療方法。其中，利用基因改造技術表達腫瘤特異性嵌合抗原受體的T細胞(CAR-T細胞)治療技術發(fā)展迅速，顯示出良好的靶向性、殺傷活性和持久性，為過繼性細胞免疫治療提供了新的有效解決方案。*代CAR-T細胞是將免疫球蛋白樣scFv和FcεRI受體(γ鏈)或CD3復合物(ζ鏈)胞內(nèi)結構域融合形成嵌合受體。由于T細胞的*活化有賴于雙信號和細胞因子的作用，其中第二信號為協(xié)同刺激信號，通過CD28+/B7等重要的共刺激分子，促進IL-2合成，并使T細胞充分活化及免于凋亡。因此，第二和第三代CAR在嵌合受體上加上如CD28+、CD134+和CD137+等共刺激分子以提高T細胞的細胞毒性、增殖活性，維持T細胞應答，延長T細胞存活時間等。近年來CAR-T細胞技術在白血病、黑色素瘤、腦膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤治療中均顯示出良好的效應。

4、不得不提的幾個單抗藥物

Ipilimumab

Ipilimumab，是*個用于免疫檢查點抑制的單抗，用于晚期黑色素瘤的二線治療。2011年3月獲FDA批準，2011年7月獲歐洲EMA批準，由百時美施貴寶在美國和歐洲市場銷售，商品名為Yervoy。作為*可明確延長轉移性黑色素瘤患者生命的藥物，Ipilimumab通過與CTLA-4結合阻斷CTLA-4與其配體相互作用，增加T細胞的活化和增殖，使人體自身免疫系統(tǒng)識別、定位并作用于黑色素瘤，可顯著提高晚期黑色素瘤患者的存活率，有效延長生命期3.5個月。2014年，Ipilimumab銷售額達到13億美元，而2015年銷售額有所下滑，為11.3億美元。

Pembrolizumab

Pembrolizumab，由默沙東研發(fā)，是*個獲得FDA批準的PD-1阻斷抗體。憑借初步臨床證據(jù)證明其可以提供與現(xiàn)有治療藥物相比的實質(zhì)性進展，Pembrolizumab同時獲得了FDA的快速通道、優(yōu)先審評、突破性治療藥物和孤兒藥資格。2014年9月，根據(jù)腫瘤的應答率和應答的持久性，F(xiàn)DA通過加速批準程序批準其用于接受Ipilimumab單抗療法后不可切除性或轉移性黑色素瘤患者的治療。毫無懸念，Pembrolizumab又于2015年7月獲歐洲EMA批準，2016年9月獲日本PMDA批準上市，并由默沙東在美國、歐洲和日本市場銷售，商品名Keytruda。由于剛上市不久，2015年的銷售額不到6億美元。

Nivolumab

Nivolumab，由小野制藥(Ono)和百時美施貴寶聯(lián)合研發(fā)，zui初于2014年7月獲日本PMDA批準用于黑色素瘤患者，同年獲美國FDA批準用于黑色素瘤患者，2015年被FDA擴展批準用于非小細胞肺癌，成為了*以PD-1為靶點的肺癌免疫療法藥物。而且，Nivolumab在獲得批準上市的過程中，也被FDA分別授予突破性治療藥物資格、優(yōu)先審評資格和孤兒藥資格。該藥物由小野制藥和百時美施貴寶在美國、歐洲、日本共同銷售，商品名為Opdivo。銷售額方面，同樣由于剛剛上市不久，2015年銷售額不到10億美元。

5、腫瘤免疫治療的優(yōu)劣勢

相比而言，手術對于轉移性腫瘤的無能為力、放化療對正常組織細胞的殺傷以及靶向藥物的易耐藥，免疫療法通過增強患者自身免疫力來治療腫瘤則具有反應快、副作用低等特點，且機體免疫系統(tǒng)具有良好的記憶型免疫機制，在防止腫瘤復發(fā)上具有顯著優(yōu)勢。

國內(nèi)目前臨床應用比較普遍的是非特異性免疫細胞治療，如CIK、DC-CIK或NK細胞。這類細胞作為機體天然免疫的*道免疫防線細胞，雖其特異性殺傷作用可能不及CAR-T、TCR-T這些特異性的免疫細胞快速迅猛，但在經(jīng)過10多年超過10萬人次腫瘤患者的應用，這些非特異細胞在降低腫瘤切除術后復發(fā)率、提高對化療反應的耐受性、改善生活質(zhì)量、延長帶瘤生存期等方面發(fā)揮著一定的積極作用。但對復發(fā)、難治性腫瘤的療效于少量典型病例，缺乏前瞻性、隨機對照試驗的循證醫(yī)學證據(jù)支撐。除此之外，腫瘤免疫療法不足之處還有，PD-1抗體和CTLA-4抗體的聯(lián)合使用還容易造成自身免疫過度，腫瘤細胞基因組的不穩(wěn)定性也容易形成腫瘤異質(zhì)性等等?？偟膩砜矗[瘤免疫療法雖進展較快、優(yōu)點較多，但若想真正的大規(guī)模用于臨床，還需要做很多很多的科研工作！

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5. 部分數(shù)據(jù)、資料來源于藥渡網(wǎng).