盡管基于免疫檢查點的免疫療法在一些惡性腫瘤的臨床治療中取得了很大的成功，但仍有大多數(shù)患者對這些療法不能產(chǎn)生反應(yīng)或者在初始階段產(chǎn)生一定反應(yīng)后很快產(chǎn)生耐藥。以程序性死亡-1（PD-1）和程序性死亡配體-1（PD-L1）為靶點的檢查點抑制劑雖然被證明一定程度上可恢復(fù)抗原特異性T細(xì)胞的功能，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，但在眾多的臨床案例中仍被驗明其療效有限。在體內(nèi)，抗原特異性T細(xì)胞會受到共抑制信號和共刺激信號的共同調(diào)節(jié)；因此，理論上阻斷共抑制通路并提供共刺激信號以增強(qiáng)T細(xì)胞功能可能會增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

OX40簡介

OX40（又稱為CD134）是一種在激活的人類T細(xì)胞上瞬時表達(dá)的共刺激分子，在T細(xì)胞激活、擴(kuò)增、分化、生成和維持記憶性T細(xì)胞中發(fā)揮作用。它屬于TNF受體（TNFR）超家族，該分子及其配體復(fù)合體（OX40L）的晶體結(jié)構(gòu)是由一個三聚體OX40L分子和三個OX40單體組成的三聚體構(gòu)型，同屬TNFR超家族（TNFRSF）的成員都需要形成類似這樣的高階多聚結(jié)構(gòu)才能實現(xiàn)足夠的下游信號激活。在臨床上，由于缺乏足夠強(qiáng)度的激活，激動劑抗體單一療法通常表現(xiàn)出相對微弱的療效，因此OX40激動劑抗體作為單一療法顯示出的療效非常有限，但在一些臨床前模型中，與單獨(dú)的檢查點阻斷抗體相比，抗OX40+抗PD-1/L1以及抗CTLA-4的抗體聯(lián)合治療顯示出了更好的抗腫瘤效果。因此，OX40激動劑抗體與針對抑制性受體如抗PD-1/L1的免疫療法結(jié)合使用是一種很有前途的治療策略。

研發(fā)現(xiàn)狀

目前一些激動型抗OX40抗體與其他免疫療法聯(lián)合用于惡性腫瘤患者，正處于臨床試驗中。然而聯(lián)合治療不是簡單的1+1，由Earle A. Chiles研究所和Georgia癌癥中心獨(dú)立發(fā)表的兩項研究都表明：簡單地OX40抗體和PD-1抑制劑聯(lián)用反而降低了OX40抗體的作用，并導(dǎo)致了小鼠的腫瘤治療效果不佳。根據(jù)生物學(xué)原理和臨床前的一些數(shù)據(jù)，在聯(lián)合治療時，OX40靶向藥物應(yīng)采用序貫治療，然后再施以PD-1或PD-L1抑制劑。在聯(lián)合治療中，組合方法、用藥比例、給藥時機(jī)和順序等因素都是至關(guān)重要的，也需要研究者更好的理解免疫治療的耐藥機(jī)制以及免疫動力學(xué)，所以針對OX40與PD-1/L1這類抑制性免疫檢查點聯(lián)合用藥的臨床設(shè)計是比較復(fù)雜的，也非常具有挑戰(zhàn)性。

隨著近年來雙特異抗體技術(shù)的飛速發(fā)展，這項技術(shù)也被應(yīng)用于同時針對OX40及PD-1/L1的雙抗藥物的開發(fā)，與PD-L1+OX40的抗體組合相比，設(shè)計PD-L1/OX40雙特異性抗體既可以從理論上誘導(dǎo)高階OX40聚集并以PD-L1依賴的方式實現(xiàn)足夠的OX40激活，從而增強(qiáng)抗腫瘤效果，也降低了實際操作中，臨床設(shè)計的復(fù)雜性。從功能上，PD-L1/OX40雙特異性抗體發(fā)揮兩方面的作用：1）它將通過抑制PD-L1恢復(fù)抗原特異性T細(xì)胞抗腫瘤作用，并通過激活OX40進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)；2）與抗OX40單藥療法相比，雙抗由于其PD-L1依賴性O(shè)X40激活可能降低全身毒性并改善安全性。目前一眾藥企都已經(jīng)布局PD-L1/OX40雙抗藥物的開發(fā)，今年2月康寧杰瑞PD-L1/OX40雙抗KN052的新藥臨床試驗申請（IND）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，在中國開展Ⅰ期臨床研究，并于6月宣布完成患者給藥，這是個進(jìn)入人體臨床研究階段的PD-L1/OX40雙抗；同樣是在今年3月，岸邁生物靶向PD-L1/OX40雙抗EMB-09在澳大利亞獲批開展臨床研究；此外信達(dá)生物的PD-L1/OX40 雙抗IBI327也處于臨床前階段，并早在2020年AACR上就披露了其臨床前研究數(shù)據(jù)。

科佰生物

針對PD-1/L1&OX40抗體藥物尤其是雙特異抗體藥物的研發(fā)，科佰生物特別開發(fā)了PD-1/L1&OX40雙靶點細(xì)胞篩選模型，可從細(xì)胞水平功能性的測活及評估PD-1/L1&OX40聯(lián)合用藥以及雙特異性抗體的藥效，產(chǎn)品信息及相關(guān)數(shù)據(jù)如下：

PD-1/OX40 Dual Effector Reporter Cell CBP74163

PD-L1 aAPC Cell CBP74164

Figure 1. Dose Response of Blocking Antibodies in PD-1/OX40 Dual Effector Reporter Cells (C22) With PD-L1 aAPC Cells.