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LTβR信號(hào)通路誘導(dǎo)三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)的形成,促進(jìn)趨化因子的表達(dá)

原載自:www.niangtai.cn[技術(shù)資料頻道]  2024-10-24  瀏覽次數(shù):310


靶點(diǎn)介紹


淋巴素β受體(LTBR),又稱腫瘤壞死因子受體超家族成員3 (TNFRSF3),參與細(xì)胞凋亡和細(xì)胞因子釋放的細(xì)胞表面受體。LTBR是一種Ⅰ型單跨膜蛋白,是腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族的成員,在次級(jí)淋巴器官的發(fā)育中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。LTBR由多種免疫細(xì)胞表達(dá),包括淋巴基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和髓系細(xì)胞;而在T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和NK 細(xì)胞中不表達(dá)。


糖基化的LTβR是一個(gè)61 kDa的蛋白;在沒有糖基化修飾的情況下,其理論質(zhì)量降低到47 kDa。該蛋白的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域由175個(gè)氨基酸組成,包括靠近細(xì)胞膜的區(qū)域,具有豐富的脯氨酸殘基,這是LTβR與其他TNFR家族蛋白(CD40、CD30、HVEM和CD27)共同的特征,這些蛋白直接與TNF受體相關(guān)因子(TRAF)蛋白相互作用。


TLS


三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)(Tertiary lymphoid structures,TLS),又名第三淋巴樣器官或異位淋巴樣結(jié)構(gòu),在成纖維細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)上形成的有組織的淋巴樣聚集體,主要含有 B 細(xì)胞、濾泡樹突狀細(xì)胞、T 細(xì)胞、成纖維網(wǎng)狀細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、樹突細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞,一般出現(xiàn)于自身免疫性疾病、慢性感染、癌癥所致的慢性炎癥組織中研究發(fā)現(xiàn),TLS的形成和成熟與抗PD-1治療的反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián),并且腫瘤內(nèi) TLS 的存在和其數(shù)量、密度與多種癌癥類型的腫瘤免疫治療良好預(yù)后有較高的相關(guān)性。


LTBR配體


LTBR有兩種不同的天然配體,LTα1β2和LIGHT (TNFSF14)。LTα1β2不與除LTBR之外的任何其他分子結(jié)合;而LIGHT還與 HVEM結(jié)合。膜結(jié)合和可溶性形式的LIGHT都與LTβR結(jié)合,而LTα1β2是一種純粹的膜結(jié)合蛋白,由LTβ亞基錨定。此外,DcR3是在多種不同的惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)的一種分泌因子,如肺癌、結(jié)腸癌、胃腸道和腦癌,它與LIGHT結(jié)合并阻斷LTβR和LIGHT的相互作用。除了LTα1β2, LTα還以分泌的三聚體形式存在(LTα3),它不與LTβR結(jié)合,對(duì)TNFR1和TNFR2具有親和力。LTβR的膜結(jié)合配體LTα1β2主要在T細(xì)胞和B細(xì)胞上表達(dá),而T細(xì)胞和B細(xì)胞缺乏LTβR的表達(dá),這表明LTα1β2-LTβR信號(hào)在淋巴細(xì)胞和LTβR承載細(xì)胞之間的通訊中具有作用。


圖片1.png

Figure 1:腫瘤壞死因子/淋巴素的配體和受體



信號(hào)通路


LTBR 信號(hào)傳導(dǎo)具有多效性功能,包括控制淋巴器官發(fā)育、由于維持完整的淋巴結(jié)構(gòu)而支持針對(duì)病原體的有效免疫反應(yīng)、誘導(dǎo)三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)(LTS)、肝臟再生或控制脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。通過LTBR 的信號(hào)傳導(dǎo)包括非經(jīng)典/經(jīng)典NF-κB 途徑,從而誘導(dǎo)趨化因子、細(xì)胞因子或粘附分子表達(dá)、細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活。LTα1β2與LTβR的結(jié)合啟動(dòng)TRAF2和TRAF3向LTβR復(fù)合物募集,其中TRAF2和TRAF3被cIAP1/2降解,導(dǎo)致NF-κ b誘導(dǎo)激酶(NIK)的穩(wěn)定和積累。NIK與IKKα復(fù)合物被激活并導(dǎo)致同二聚體IKKα磷酸化。最終,與RelB結(jié)合的p100前體被切割成p52,并導(dǎo)致RelB-p52異二聚體復(fù)合體易位到細(xì)胞核,啟動(dòng)趨化因子基因轉(zhuǎn)錄。LTβR連接還激活I(lǐng)KKα/β磷酸化和RelA/p50核易位,從而導(dǎo)致炎癥和細(xì)胞粘附分子的基因轉(zhuǎn)錄。


圖片2.png


Figure 2:LTβR信號(hào)通路



藥物研發(fā)進(jìn)展




目前,針對(duì)LTβR靶點(diǎn)的藥物布局較少,僅輝瑞、Mestag Therapeutics和傳奇有涉獵。輝瑞的PF-07329640的作用機(jī)制是激活LTβR受體并誘導(dǎo)LTS的形成和成熟;Mestag Therapeutics的M-300的作用機(jī)制是激活LTβR受體與FAP相結(jié)合并誘導(dǎo)LTS的形成。


表格管理_Sheet1.png



LTβR細(xì)胞篩選模型

為助力LTβR靶點(diǎn)藥物研發(fā),南京科佰開發(fā)了LTBR Effector Reporter Cell報(bào)告基因細(xì)胞篩選模型。部分細(xì)胞產(chǎn)品驗(yàn)證結(jié)果如下:


LTBR Effector Reporter Cell CBP74259


圖片3.png

Figure 3:LTBR Effector Reporter Cell流式驗(yàn)證結(jié)果


圖片4.png

Figure 4:LTBR Effector Reporter Cell功能驗(yàn)證結(jié)果

 

 

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