硬化蛋白是一種含有213個(gè)氨基酸的分泌性糖蛋白，相對(duì)分子量為40 kDa。人與小鼠和大鼠的硬化蛋白氨基酸序列同源性分別為88%和89%。硬化蛋白的表達(dá)可受到多種因素的調(diào)節(jié)，如機(jī)械應(yīng)力、氧、激素和轉(zhuǎn)錄因子等。硬化蛋白通過調(diào)節(jié)成骨前細(xì)胞和成骨細(xì)胞的增殖、分化、礦化和凋亡，有效抑制骨形成。硬化蛋白缺乏導(dǎo)致人和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的骨量增高。相反，小鼠的硬化蛋白過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致骨量和體積的顯著減少。硬化蛋白含有一個(gè)半胱氨酸結(jié)，該結(jié)基序與同樣含有半胱氨酸結(jié)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤（DAN）蛋白家族的差異篩選選擇基因畸變有20-24%的相似性。DAN蛋白已被證明通過拮抗骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）來抑制成骨。因此，早期的研究推測硬化蛋白也可作為BMP拮抗劑抑制骨形成。然而，隨后的研究證實(shí)，硬化蛋白對(duì)成骨的負(fù)面影響主要是通過阻斷 Wnt/β-catenin信號(hào)通路而不是BMP通路來實(shí)現(xiàn)的。Wnt蛋白對(duì)骨骼的形成和發(fā)育至關(guān)重要。硬化蛋白與低密度脂蛋白受體蛋白（LPR）5/6競爭性結(jié)合，減少其與Wnt蛋白和卷曲受體的結(jié)合，阻斷Wnt/β-catenin通路的激活，促進(jìn)β-catenin的泛素化降解，阻斷其核輸入，抑制成骨功能造骨細(xì)胞。此外，一些研究表明，硬化蛋白在骨吸收中也起著重要作用。核因子（NFκB）配體受體激活因子（Receptor activator of nuclear factor-κB ligand， RANKL）是破骨細(xì)胞分化活化的關(guān)鍵因子。骨保護(hù)素（OPG）是RANKL下調(diào)骨吸收的誘餌受體。在成骨細(xì)胞和前成骨細(xì)胞中，硬化蛋白增加RANKL的產(chǎn)生，同時(shí)減少OPG的產(chǎn)生激活破骨細(xì)胞，促進(jìn)破骨細(xì)胞生成。

骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn)是由于骨形成和骨吸收之間的不平衡導(dǎo)致骨礦物質(zhì)密度降低。骨重塑在細(xì)胞水平上被破壞，破骨細(xì)胞的骨吸收超過成骨細(xì)胞的骨形成。此外，絕經(jīng)后女性雌激素水平降低可刺激成骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)破骨細(xì)胞活性。雌激素與Wnt信號(hào)通路上調(diào)共同促進(jìn)成骨分化。在骨細(xì)胞特異性雌激素受體敲除小鼠中，SOST基因表達(dá)的升高暗示了雌激素在調(diào)節(jié)骨細(xì)胞分泌硬化蛋白中的作用。雌激素缺乏結(jié)果引起硬化蛋白表達(dá)增加。絕經(jīng)后婦女的血清硬化蛋白高于絕經(jīng)前婦女，而選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）治療骨質(zhì)疏松癥可降低血清硬化蛋白水平。此外，在老年女性中，Sclerostin表達(dá)升高。硬化蛋白作為Wnt信號(hào)通路的抑制劑，可阻止成骨細(xì)胞的形成和OPG的產(chǎn)生，抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成，并通過刺激骨細(xì)胞的RANKL表達(dá)來增加骨吸收?？紤]到其在骨穩(wěn)態(tài)中的作用，用抗硬化蛋白抗體靶向硬化蛋白被證明是治療骨質(zhì)疏松癥的有效方法。在四項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，抗硬化蛋白單克隆抗體romosozumab可增加骨密度，刺激骨形成，抑制骨吸收。

SOST與潛在的心血管疾病